안전성 정보

폐사는 티쎈트릭에 관한 하기의 중요 안전성 정보를 알려드립니다.

• 중증피부이상반응(Severe Cutaneous Adverse Reaction, 이하 SCAR)은 면역 관문 억제제를 포함한 약물의 사용과 흔히 관련된 드물지만 잠재적으로 치명적인 피부 독성입니다.

  폐사는 티쎈트릭 (아테졸리주맙) 프로그램 전반에서 이용 가능한 자료를 포괄적으로 분석하였으며, 아테졸리주맙의 사용에 따른 SCAR 사례들을 확인했습니다.

• SCAR는 이전에 아테졸리주맙 사용과 잠재적으로 관련되어 있다고 알려졌으며, 폐사는 이를 계속해서 모니터링 해왔습니다.

  폐사는 최근 분석에서의 종합적인 증거를 바탕으로, SCAR를 아테졸리주맙의 규명된 위해성으로 추가/분류 하였습니다.

• 따라서, 폐사는 제품설명서를 개정하여 티쎈트릭 (아테졸리주맙) 투여 중단에 대한 지침을 반영하고, 사용상의 주의사항을 추가하며, 약물이상반응에 대한 표를 업데이트 할 것입니다.

• 단독요법으로서, 또는 허가된 적응증에 대한 병용요법의 일부로서 아테졸리주맙의 유익성은 여전히 위해성을 상회합니다.

SCAR는 면역적으로 매개되는 이질적인(heterogeneous) 약물발진 군입니다. 비록 드물기는 하지만, 이러한 반응은 잠재적으로 치명적이며, 주로 급성 전신성 발진성 농포증, 스티븐스-존슨 증후군(Stevens-Johnson syndrome, SJS), 독성표피괴사융해증 (Toxic Epidermal Necrolysis, TEN) 및 드레스 증후군(drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS)이 있습니다. 역학 자료에 따르면, SJS 및 TEN 발생률은 연간 백만명 당 각각 0.8~5.3명 및 1.2~6 명의 범위에 이릅니다1,2.

폐사는 티쎈트릭(아테졸리주맙) 프로그램 전반에 대해 회사 안전성 데이터베이스를 누적분석하였고, 티쎈트릭(아테졸리주맙)을 투여 받은 환자에서 확인된 99건의 SCAR 사례 중 36건이 조직병리학적으로 또는 전문의의 진단에 따른 것임을 확인했습니다. 2020년 5월 17일 기준, 임상시험에서 약 23,654명의 환자가, 시판 후 환경에서 약 106,316명의 환자가 티쎈트릭(아테졸리주맙)에 노출되었습니다. 폐사가 후원하는 (company-sponsored) 아테졸리주맙 단독요법(N=3178) 임상시험 및 병용치료(N=4371) 임상시험에서의 SCAR 발생률은 중증도와 상관없이 각각 0.7% 및 0.6%였습니다. 한 건의 TEN 사망사례가 아테졸리주맙을 단독요법으로 투여 받은 77세의 여성환자에서 발생했습니다.

• SCAR가 의심되는 경우 환자는 추가 진단 및 관리를 위해 피부과 전문의에게 진료받아야 합니다.

• SJS 또는 TEN 의심 환자의 경우 아테졸리주맙 사용을 보류해야 합니다.

• 중증도에 상관 없이(어떠한 등급이든) SJS 또는 TEN이 확인된 경우 아테졸리주맙 사용을 영구적으로 중단해야 합니다.

• 이전에 다른 면역-자극 항암제를 사용한 치료에서 중증 또는 생명을 위협하는 피부이상반응을 경험했던 환자에게 아테졸리주맙의 사용을 고려하는 경우 주의해야 합니다.

이 소통 후, SCAR에 대한 사용상의 주의사항, 투여 중단에 대한 지침 및 해당 위해성에 대한 추가 설명을 포함하는 제품설명서의 개정이 있을 것입니다. 본 안전성 서한은 제품설명서 개정에 앞서, 보건의료전문가에게 규명된 위해성(SCAR)에 대해 알리고 SCAR를 보다 더 신속하게 관리할 수 있도록 미리 전달되었습니다.

중증 반응을 포함한 면역 매개 피부이상반응은 면역 관문 억제제의 계열효과(class effect)로 간주됩니다3,4,5.

단독요법으로서, 또는 허가된 적응증에 대한 병용요법으로서 아테졸리주맙의 유익성은 여전히 위해성을 상회합니다.

[참고 문헌]

1. Li LF, Ma C. Epidemiological study of severe cutaneous adverse drug reactions in a city district of China. Clin Exp Dermatol. 2006;31(5):642-647

2. Yang MS, Lee JY, Kim J, et al. Incidence of Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis: A Nationwide Population-Based Study Using National Health Insurance Database in Korea. PLoS One. 2016;11(11):e0165933

3. Jimenez J, Nardone B, Kosche C, et al. Bullous skin disorders associated with PD-1 and PDL-1 inhibitors: Pharmacovigilance analysis of the FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) from the Research on Adverse Drug events And Reports (RADAR) Program. J Am. Acad. Dermatology. 2019; 81(4) supp1

4. Zhao, CY, Hwang, SJ, Consuegra, G et al. Anti-programmed cell death-1 therapy-associated bullous disorders: a systematic review of the literature. Melan Res Volume 28(6), p 491-501.

5. Kamińska-Winciorek G, Cybulska-Stopa B, Ługowskadoi I et al. Review paper Principles of prophylactic and therapeutic management of skin toxicity during treatment with checkpoint inhibitors. Adv. Dermatology Allergology. 2019; 36 (4): 382-391

폐사는 티쎈트릭에 관한 하기의 중요 안전성 정보를 알려드립니다.

• 면역-관련 근염 (Immune-related myositis)이 티쎈트릭의 중요한 규명된 위해성으로 새로 추가되었습니다.

• 중등도 혹은 중증의 (Grade 2 혹은 3) 면역-관련 근염의 경우 티쎈트릭 투여의 보류가 권장되며, 재발성의 중증 혹은 생명을 위협하는 (재발성 grade 3 및 grade 4) 근염의 경우 티쎈트릭 투여의 영구 중단이 권장됩니다.
  근염 발생 시, 해당 환자를 류마티스 전문의 또는 신경과 전문의에게 의뢰하여 주시고, 필요에 따라 근육 생검 및 지지 치료를 고려하여 주십시오. 또한, 1-2mg/kg/day 용량의 메틸프레드니솔론 정맥 투여가 필요합니다.
  심각한 경우 (쇠약으로 인해 신체의 가동성 ∙심장의 기능 ∙호흡 기능이 심각하게 저해되거나 연하곤란의 경우)에는 보다 높은 용량의 코르티코스테로이드 주사 투여가 요구됩니다.
  근염의 중증도가 grade 2 보다 심각한 경우 혹은 첫 코르티코스테로이드 투여 이후에도 이상사례가 개선되지 않는 경우에는 추가적인 면역억제제의 투여가 필요합니다.

티쎈트릭®주 (아테졸리주맙)는 다음 적응증에 대한 단독요법으로서 식품의약품안전처의 허가를 받았습니다:

• 요로상피암
  - 시스플라틴 기반 화학요법제 치료에 적합하지 않은 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암의 치료
  - 백금 기반 화학요법제 치료 중 또는 이후에 질병이 진행되었거나, 백금 기반의 수술 전 보조요법(neoadjuvant) 또는 수술 후 보조요법(adjuvant) 치료 12개월 이내에 질병이 진행한 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암의 치료

• 비소세포폐암
  백금 기반 화학요법제 치료 중 또는 치료 이후에 질병이 진행된 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자의 치료. 다만 EGFR 또는 ALK 변이가 확인된 환자는 이 약을 투여하기 전에 이러한 변이에 대한 승인된 치료제를 투여한 후에도 질병의 진행이 확인된 경우여야 한다.

근염 혹은 염증성 근육병증은 염증성 근육 손상을 공통적 특성으로 가지며, 이 중 가장 흔한 것은 피부근염 (dermatomyositis) 및 다발근육염 (polymyositis) 입니다. 이 질환은 임상적 근거 (근육의 쇠약, 근육 통증, 피부근염의 경우 피부 발진), 생화학적 근거 (혈청 creatinine-kinase 증가) 및 영상학적 특성 (electromyography/MRI) 에 따라서 진단 되며, 근육-생검을 통해 확진됩니다.

폐사는 아테졸리주맙 투여 환자군에 관하여, 티쎈트릭®주가 사용된 임상연구 및 프로그램에 대한 자료 전반과 생검을 통해 확진된 사례들을 포함하여 면역-관련 근염으로 확인된 사례들을 통합 분석 하였습니다. 이 중 4개 근염 사례는 그 경과가 치명적이었으며, 이 중 일부 사례는 심장 계통의 문제 (심근염 혹은 방실차단)가 관여된 것이 암시 되었습니다. 임상시험 환경 하에서 약 19,323명의 대상자와 시판 후 환경 하에서 약 28,975 명의 환자가 티쎈트릭® (아테졸리주맙)을 투여 받았습니다 (2018년 11월 17일 기준 자료). 아테졸리주맙 단독요법 임상시험 프로그램 하에서 관찰된 근염 의 발생률은 0.1 % 미만 이었습니다. 현재 분석 가능한 자료에 기반하여, 면역-관련 근염은 티쎈트릭®의 중요한 규명된 위해성으로 분류되었습니다.

폐사는 면역-관련 근염의 위해성을 제품설명서에 반영하기 위해 규제당국과 긴밀히 협업하고 있으며, 해당 위해성을 최소화 할 수 있도록 본 서한을 통해 상기의 관리 가이드라인을 의약전문가 선생님들께 신속하게 전달드리는 바입니다.

폐사는 현재 허가된 적응증 내에서 아테졸리주맙의 유익성-위해성 균형은 여전히 우호적 이라는 의견입니다.

폐사는 European Medicines Agency (EMA) 와 동일한 의견으로서, 티쎈트릭 (성분명 아테졸리주맙)에 관한 하기의 중요 안전성 정보를 알려드립니다.

• 면역-관련 신염(Immune-related nephritis)이 티쎈트릭의 중요한 규명된 위해성으로 새로 추가되었습니다.

• 중등도(grade 2)의 면역-관련 신염의 경우 티쎈트릭 투여의 보류가 권장되며, 중증(grade 3 및 4)의 신염의 경우 티쎈트릭 투여의 영구중단이 권장됩니다. 신염 발생 시, 해당 환자를 신장내과 전문의에 의뢰하여 주시고, 필요에 따라 신장 생검 및 지지 치료를 고려하여 주십시오. 또한 코르티코스테로이드 및/또는 추가적인 면역억제제를 임상적 필요에 따라 투여해야 합니다.

• 본 내용은 식품의약품안전처의 검토 후에 국내 허가사항에 반영될 예정입니다.

면역-관련 신염은 면역관문억제제 (Checkpoint inhibitors, CPI) 치료 시 발생하는 비교적 드문 합병증이며, 이의 기저 병리로서 급성 세뇨관 간질신염 (acute tubulo-interstitial nepthritis, ATIN)이 주로 보고되었습니다. 가장 흔하게 무증상의 creatinine 수치 상승이 나타났습니다. 다른 병리학적 요소(예. prerenal 요인, postrenal 요인, 병용 약물)의 부재 시, 면역-관련 신염은 스테로이드 치료가 필요한 신기능 장애 (생검으로 확진된 경우 및 확진되지 않은 경우 포함)로 정의됩니다.

누적된 자료의 분석을 통해, 아테졸리주맙을 투여 받은 환자들에서 생검으로 확진된 사례들을 포함하여 면역-관련 신염의 사례들이 확인되었습니다. 현재까지 티쎈트릭을 투여받은 임상시험 대상자는 약 17,215 명이며, 시판 후 환경에서 티쎈트릭을 투여받은 환자 수는 약 20,783 명입니다. 입수된 자료를 근거로 분석 결과, 면역-관련 신염은 티쎈트릭의 중요한 규명된 위해성으로 분류되었습니다.

시스플라틴 기반 화학요법제 치료에 적합하지 않은 국소 진행성 혹은 전이성 요로상피암 치료의 적응증 변경 관련

폐사는 European Medicines Agency (EMA) 및 Food and drug Administration in the USA (FDA)와 동일한 의견으로서, 티쎈트릭 (성분명 아테졸리주맙)의 처방 정보 변경에 관하여 말씀드립니다.

해당 처방 정보의 변경은 진행중인 임상시험 IMvigor130에서 도출된 preliminary data에 근거합니다. 본 임상시험에서 낮은 PD-L1 발현 (종양침윤세포에서의 PD-L1 발현이 5% 미만인 경우)을 보이는 환자들의 요로상피암 1차 치료 요법으로 티쎈트릭 단일요법 투여 시, 백금-기반 화학요법제와 비교하여 감소된 생존율을 보였습니다.

그 결과로, 요로상피암 1차 치료제로서 티쎈트릭 단일요법 적응증은 다음과 같이 변경이 될 예정입니다; 이전의 백금-기반 화학요법제 치료 이후 혹은 시스플라틴 치료에 적합하지 않으며, 높은 PD-L1 발현(종양침윤세포에서의 PD-L1 발현이 5% 이상인 경우)을 보이는 성인 환자의 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암 치료

(국내 허가사항 변경 시 식품의약품안전처의 검토에 따라 상세 내용이 변경될 수 있습니다)

이전의 백금-기반 화학요법제 치료 이후 티쎈트릭의 사용은 동일하게 유지됩니다.

현재 진행 중인 임상연구 IMvigor130은 치료받은 적이 없는 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암 환자에서 백금-기반 화학요법과 아테졸리주맙 단일요법 혹은 아테졸리주맙 + 백금-기반 화학요법제 병용 투여를 비교하는 제 3상, 다기관, 무작위배정, 위약-대조 임상시험입니다. 본 임상시험에 등록하는 환자들은 1차 요법 환경 하의, 시스플라틴 치료에 적합한 환자 또는 시스플라틴 치료에 적합하지 않은 환자입니다. 임상시험의 치료군은 다음과 같습니다.

• Arm A (아테졸리주맙과 백금-기반 화학요법제 [시스플라틴 혹은 카보플라틴] 및 젬시타빈 병용요법)

• Arm B (아테졸리주맙 단일요법)

• Arm C (아테졸리주맙 위약과 백금-기반 화학요법제 [시스플라틴 혹은 카보플라틴] 및 젬시타빈 병용요법)

본 임상시험의 preliminary data에서 낮은 PD-L1 발현 (종양침윤세포에서의 PD-L1 발현이 5% 미만인 경우)을 보이며 이전에 치료받지 않은 전이성 요로상피암 환자들의 1차 치료 요법으로 티쎈트릭 단일요법 투여 시, 백금-기반 화학요법제와 비교하여 감소된 생존율이 관찰되었습니다.

2018년 3월 19일, Independent Data Monitoring Committee (iDMC)는 낮은 PD-L1 발현을 보이는 환자들을 더 이상 Arm B에 등록하지 말 것을 권고하였으며, 기존에 Arm B에 등록되었던 환자들은 치료의 변경 없이 임상시험 참여를 계속할 것을 권고했습니다. 높은 PD-L1 발현을 보이는 환자들은 계속하여 Arm B에 등록되고, Arm A 및 Arm C는 기존과 동일하게 환자들을 등록할 것을 권고했습니다.

iDMC는 IMvigor130에 사용된 티쎈트릭의 이상사례 (adverse event) profile에 관하여, 기타 우려 의견을 제시하지는 않았습니다.

폐사는 iDMC의 권고사항을 수용 및 적용하였으며, 본 권고사항들은 FDA와 EMA에도 통보되었습니다. FDA와 EMA 모두 본 사안에 대해, 의약전문인 및 종양학과 임상 연구자들을 대상으로 하는 알림을 발행하였습니다:

티쎈트릭의 효능효과 및 약제의 사용에 관한 유익성과 위해성에 대한 보다 자세한 사항은 제품설명서의 전문을 참고하여 주시기 바랍니다.

최근 임상시험에서 티쎈트릭을 투여한 환자에게서 심근염이 보고 되었습니다. 2017년 2월 20일까지 폐사로보고된 누적 안전성 데이터를 검토한 결과, 2건의 치명적이지 않은 심근염 케이스가 발견되었으며 이중 한 건은 biopsy를 통해 확인되었습니다. 현재까지 약 8000여명의 환자가 임상시험 환경 하에서, 5000여명의 환자가 시판 후 환경에서 티쎈트릭을 투여 받았습니다.

티쎈트릭의 작용기전이 심근염을 발생시킬 가능성이 제기 되었습니다. 또한 유사 계열의 약물들의 라벨에 면역관련심근염이 이미 포함되어 있습니다.

심근염 발생 시 등급에 상관없이 티쎈트릭 투여를 영구중단하는 것이 권장되며 코르티코스테로이드 그리고/또는 추가적인 면역억제제를 임상적으로 사용 해야 합니다.